A menudo se destaca el predominio masculino en la incidencia de trastornos del desarrollo neurológico. Muchas líneas activas de investigación están explorando posibles mecanismos, incluidos factores genéticos y hormonales, y su interacción con variables ambientales. Sin embargo, para muchas afecciones (p. Ej., Trastorno por déficit de atención / hiperactividad [TDAH], trastorno del espectro autista [TEA], discapacidad intelectual y parálisis cerebral [PC]), la razón de este predominio y las implicaciones para la prevención siguen siendo poco conocidas.
Para los trastornos monogénicos con herencia ligada al cromosoma X, la explicación parece ser más obvia. El género masculino tiene sólo un cromosoma X, por lo que son necesariamente homocigotos para la mutación causante; mientras que el femenino, que tienen dos cromosomas X, pueden ser heterocigotas y, por tanto, albergar una copia del gen no mutado. Esto proporciona a las mujeres una ventaja protectora, ya que el material genético de su segundo cromosoma X puede actuar como amortiguador. En el síndrome de X frágil, por ejemplo, las mujeres que tienen una copia de la mutación pueden ser portadoras asintomáticas o mostrar un fenotipo atenuado debido a diferencias en la inactivación del cromosoma X, y algunas células expresan un alelo y otras el otro. Un razonamiento similar explica por qué el síndrome de Rett afecta casi exclusivamente a las mujeres jóvenes, ya que la mutación homocigótica es letal.
También se ha sugerido que el número de cromosomas X afecta los procesos inflamatorios independientemente del contexto hormonal en mujeres prepuberales (46, XX), hombres (46, XY) y hombres con síndrome de Klinefelter (47, XXY) . Estos hallazgos podrían explicar por qué se han comunicado mejores resultados de la inflamación aguda en mujeres jóvenes, mientras que se observa lo contrario para las enfermedades inflamatorias crónicas. En la inflamación aguda, se han documentado niveles más altos de citocinas proinflamatorias IL ‐ 1β, IL ‐ 6 y TNF ‐ α en hombres, y se asocian con una respuesta menos eficiente y una retroalimentación menos efectiva al volver a la homeostasis. Esto puede ser relevante para algunos trastornos del desarrollo neurológico, dado que se reconoce cada vez más la inflamación en su fisiopatología. Curiosamente, esas citocinas se han asociado con resultados neurológicos en CP. También se ha documentado que la expresión génica ligada al cromosoma X modula los efectos de la exposición al estrés prenatal en la programación del desarrollo neurológico, lo que genera vulnerabilidad en los hombres y resiliencia en las mujeres. Además, las disparidades de expresión ligadas al sexo son comunes en todo el genoma humano.
Se ha planteado la hipótesis de que la exposición fetal a la testosterona ‘masculiniza’ el cerebro, lo que lleva a patrones de respuesta social que aumentan el riesgo de TEA. Esta teoría extrema del cerebro masculino ha sido cuestionada, pero introduce la noción de diferentes niveles de género. Algunos proponen que la expresión de diferentes síntomas dificulta el diagnóstico de TEA o TDAH en mujeres jóvenes. Se ha sugerido a las mujeres con TEA que camuflen sus interacciones sociales deterioradas permaneciendo cerca de sus compañeros. Las conductas asociadas con las construcciones sexuales y las expectativas, posiblemente interfieran con el proceso de diagnóstico. También es posible que la desigualdad en el acceso a los servicios de diagnóstico sesgue la proporción de sexos.
Necesitamos una mejor comprensión de los mecanismos que subyacen a las diferencias sexuales para mejorar el diagnóstico y desarrollar intervenciones más específicas y eficaces. Pero esto solo se puede lograr si desarrollamos preguntas de investigación relevantes, basadas en la comprensión de la distinción entre el sexo como un conjunto de variables biológicas y el sexo como una construcción social. Debemos ser muy específicos al abordar los factores de riesgo que pueden contribuir a la incidencia de trastornos del neurodesarrollo. También debemos ser conscientes del significado de la variable sexo: si es realmente una variable de control, de hecho un indicador principal que explica las diferencias observadas, incluso una variable explicativa; un factor de confusión asociado tanto con la exposición como con el resultado, pero que se encuentra fuera de la vía causal; o un modificador de efecto que modula los resultados pero no la exposición, como cuando se prueban nuevos tratamientos. Como ocurre con muchas afecciones, desde enfermedades cardiovasculares hasta cáncer y enfermedades reumáticas, la investigación debe diseñarse y analizarse para tener en cuenta la variación de la enfermedad basada en el sexo a fin de mejorar la salud de las mujeres jóvenes y, de hecho, de todas las personas con trastornos del neurodesarrollo.
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