El Dr. Carlos Portera-Cailliau nació y se crió en Madrid. Pero pronto convirtió Estados Unidos en su segundo hogar. Allí, en San Diego, obtuvo una licenciatura en Bioquímica y Biología Celular en 1990. Después, asistió a la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y obtuvo un título de MD-PhD en 1997.
En 2005, se unió a la facultad de UCLA, donde lidera un laboratorio financiado por los NIH que investiga la base de circuitos de condiciones neurodesarrollales como el autismo y la discapacidad intelectual. Tiene nombramientos conjuntos en los Departamentos de Neurología y Neurobiología. Ahora, 27 años después, el laboratorio Portera-Cailliau se ha convertido en todo un referente en el mundo de la medicina. Allí, se investiga cómo los defectos del desarrollo en la conectividad de redes a nivel de la corteza cerebral conducen directamente a síntomas de autismo, discapacidad de aprendizaje y disfunción intelectual.
En particular, actualmente están estudiando la hipersensibilidad sensorial en un modelo de síndrome del cromosoma X frágil, mediante la combinación de imágenes de calcio de dos fotones in vivo, electrofisiología de patch-clamp y comportamiento fijado en la cabeza.
El próximo mes de mayo, Carlos Portera Cailliau participará en las V Jornadas de Neurociencia y Educación de la Fundación Querer. Además, será galardonado con el Hero Award, premio otorgado por la mencionada institución y que ya han recibido otros reputados profesionales de la Medicina como Rafael Yuste, Ávaro Pascual-Leone, Óscar Marín Parra, Antonio Martínez Bermejo, Wolfram Hinzen o Ángel Carracedo.
Hablamos con él sobre este renacimiento, su carrera en Estados Unidos y el futuro de la neurociencia.
PREGUNTA- El próximo mes de mayo participará en las Jornadas Neurocientíficas de Fundación Querer. ¿Cómo afronta este evento?
RESPUESTA- Con muchísimo entusiasmo. Será la primera vez que doy una conferencia en España sobre la investigación de mi propio laboratorio. En una ocasión, a principios de los años 2000, tuve la oportunidad de presentar un seminario en el Instituto Cajal de Madrid, invitado por el Prof. Javier de Felipe, sobre la investigación que realicé en el laboratorio del Prof. Rafael Yuste en Nueva York, que es donde completé mi primer postdoctorado.
P- ¿Nos puede deslizar algunas líneas generales sobre el tema que abordará en su ponencia?
P- Además, recibirá el Hero Award 2024. Imagino que los reconocimientos siempre son bienvenidos.
R- Desde luego, y soy consciente de lo que representa compartir este honor con otros científicos que considero líderes mundiales en la neurociencia. Tenemos que estar orgullosos del gran nivel de la neurociencia española, no sólo de los laboratorios de la península sino también de los que están en otros centros universitarios por todo el mundo.
Hay que tener en cuenta que en la ciencia hay muy poco glamour. Los científicos dirigimos proyectos un tanto al margen de la sociedad, publicando en revistas que solo leen otros científicos en nuestro campo. Es un trabajo con pocas recompensas cuando uno tiene en cuenta el largo trayecto de formación (para mí fueron 19 años después de C.O.U. y la selectividad hasta que obtuve la posición de profesor en UCLA), la constante pelea por obtener apoyo financiero para nuestros proyectos y a menudo la frustración de ver como nuestros artículos son rechazados por revistas. Además, pocos son conscientes del papel crítico que desempeñamos en formar las próximas generaciones de investigadores. Todo esto lo hacemos por pasión a la ciencia, con la esperanza de que algún día tal vez nuestros esfuerzos contribuyan al desarrollo de mejores tratamientos para las personas que viven con enfermedades del neurodesarrollo.
P- Aunque también se ven envueltos por la guerra de las cifras…
R- Mis hijos se ríen de mí cuando les digo que algunos de mis artículos han sido citados por 500, 600, 700, o incluso 1,000 otros artículos, porque ellos tienen amigos con miles y miles de seguidores en TikTok, y que algunos han colgado vídeos con más de 100,000 ‘Likes’. Como resido en Los Ángeles, para mí obtener este premio es como recibir un Óscar o un Golden Globe, una emoción indescriptible.
P- Tiene relación con España pero desarrolla su actividad laboral principalmente en Estados Unidos. ¿Qué semejanzas y diferencias ve entre ambos modelos?
R- Siempre ha sido una paradoja para mí. Yo nací y crecí en Madrid. En 1986 me fui a estudiar en Estados Unidos con 17 años y dejé atrás a toda mi familia. Llevo viviendo 38 años allí y, sin embargo, cada vez me siento más español (ríe).
Me imagino que la educación universitaria en España ha cambiado muchísimo desde que me fui, pero para mí la gran diferencia del modelo americano en aquel entonces era la libertad de poder elegir mis clases y de poder trabajar como voluntario en un laboratorio de investigación de la facultad en la que estudié. Mientras que en España me había inscrito en la facultad de medicina de la Universidad Complutense, cuando llegué a California concentré mis estudios en un ‘Major’ de bioquímica y biología celular, pero también obtuve un ‘Minor’ en literatura francesa del siglo XVIII.
P- Quizá el modelo norteamericano era más alentador…
R- Pienso que en Estados Unidos era muy difícil ‘fracasar’ para un estudiante porque aunque no fueses bueno en matemáticas o en física, y se te daban mejor otras cosas, tu nota media podía seguir siendo alta y eso te daba confianza en tus habilidades. Mientras tanto, a mis amigos del colegio les cascaban el primer año de medicina, y adiós al sueño de ser médico algún día.
En cuanto a mi actividad laboral, está claro que no habría sido posible obtener una plaza de investigador en España con los medios (espacio de laboratorio, equipamiento, presupuesto) que obtuve en UCLA hace 20 años. Creo que se puede resumir la situación de aquel entonces con la siguiente anécdota. En del año 2001 o 2002 nos reunimos muchos post-docs españoles en Boston para un evento organizado por el gobierno español y la universidad de M.I.T., sobre las opciones para nuestro posible regreso a España como jóvenes investigadores. Nos explicaron el sistema de las becas Cajal, de las oportunidades que existían, del compromiso del ministerio de ciencia. Pero recuerdo que también habló un científico de la Universidad Autónoma de Madrid (no recuerdo su nombre, pero era un investigador de genética de reconocimiento mundial). Sus palabras se quedaron grabadas en mi cerebro: “Si queréis volver a España por el chorizo y la tortilla de patata estupendo, me parece bien; pero por la ciencia no volvais.” Así que me quedé en Estados Unidos. Obviamente las cosas han mejorado muchísimo en España y la calidad de la neurociencia es muy buena.
P- ¿Qué lo motivó a dedicarse al estudio de la neurología y los trastornos del desarrollo neurológico?
R- Pues, posiblemente, fuese una predisposición genética. Mi padre (el Dr. Alberto Portera-Sánchez) fue uno de los primeros neurólogos en España y fundó y dirigió el primer departamento de neurología en España (1973-1998) en el Hospital Doce de Octubre de Madrid. A pesar de que fuese un gran neurólogo (reconocido a nivel mundial) siempre me decía que a él le habría gustado ser neurocientífico. Su ídolo era Santiago Ramon y Cajal. Desgraciadamente en su época (se graduó de la facultad de medicina de Zaragoza en 1950) no existían posibilidades de hacer investigación y se dedicó a la clínica (aunque luego publicó muchos estudios clínicos en revistas de neurología). Tal vez fue por eso por lo que me decanté por la investigación más que por la clínica. Obviamente, mi padre estaba muy orgulloso de mi trayectoria profesional y de que me concentrase en la investigación. Cuando terminé mi tesis doctoral en neurociencias, la especialidad que más me atraía fue naturalmente la neurología (aunque estuve cerca de especializarme en neurocirugía).
P- ¿Y su interés concreto por el neurodesarrollo?
R- En cuanto al neurodesarrollo, creo que siempre me ha parecido importante aprender como el cerebro se construye a partir de sus elementos más básicos. Me gustan esas anécdotas de Ramon y Cajal estudiando el tejido embrionario del conejo. Con el paso de los años cada vez me interesa más estudiar como el comportamiento nace de circuitos en pleno desarrollo y como ese comportamiento cambia cuando ese desarrollo se desvía de su trayectoria típica, por ejemplo, en el autismo.
P- ¿Cómo fue su experiencia académica en la Universidad de California en San Diego y en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins?
R- Los años que pase en San Diego fueron realmente mágicos. Descubrí que me gustaba la ciencia, especialmente la biología, y tuve mi primera experiencia en un laboratorio de investigación, bajo la tutela del Prof. Silvio Varon, antiguo alumno de la Prof. Rita Levi-Montalcini, premio Nobel por el descubrimiento del factor de crecimiento neuronal (nerve growth factor, NGF). Lo que más me gustaba era hacer tinciones de Nissl con cresilo de violeta e immunocitoquímica para detectar el receptor p75 del NGF. Luego me pasaba horas en el microscopio inspeccionando los cerebros de ratón teñidos. Aprendí mucho sobre la neuroanatomía. Luego presenté un poster con mis datos en la conferencia de la Sociedad de Neurociencias (Society for Neuroscience) en Saint Louis, Missouri.
Más adelante en Johns Hopkins estudié medicina y obtuve un doctorado en investigación en Neurociencias en el programa combinado de MD-PhD. Para mi tesis estudie procesos de muerte neuronal durante el desarrollo en el laboratorio de Donald L. Price, trabajando sobre todo con el Prof. Lee J. Martin, que sigue siendo mi ídolo. No conozco a nadie que disfrute más de la investigación que él. Los demás estudiantes del programa MD-PhD eran todos brillantes y hoy en día la mayoría dirigen sus propios laboratorios. Nos motivábamos los unos a los otros. Vivíamos prácticamente en el laboratorio. Tuve la oportunidad de trabajar en el mismo departamento que otros lideres de la neurociencia como Vernon Mountcastle, Solomon Snyder, o Richard Huganir.
P- ¿Qué lo llevó a especializarse en trastornos del movimiento y qué aprendió durante su tiempo en el Instituto Neurológico de Columbia-Presbyterian?
R- Antes de ir a Nueva York estuve tres años haciendo mi residencia de neurología en Boston, en los hospitales de Harvard: Massachusetts General Hospital y Brigham and Women’s Hospital. Nunca he trabajado más en la vida. 90-110 horas por semana en el hospital. En mi último año ejercí como uno de los 3 Jefes de Residentes y fue una responsabilidad increíble manejar el calendario de 40 residentes en 3 hospitales distintos de Boston, y organizar todas las conferencias y sesiones didácticas. Sinceramente fue una experiencia única y no puedo imaginar un mejor programa de residencia para aprender la neurología.
En cuanto a la razón por la que decidí especializarme en trastornos de movimiento es una historia curiosa. Mi principal objetivo para después de la residencia era encontrar un laboratorio para hacer investigación y me atraía la idea de aprender una nueva técnica, la microscopía de dos fotones. Me puse en contacto con el Prof. Rafa Yuste en Columbia University y después de entrevistarme con el me invitó a formar parte de su laboratorio en Nueva York. Pero claro, necesitaba también elegir una especialidad clínica dentro de la neurología.
P- Estuvo bien asesorado en un momento tan importante…
R- Recuerdo que mis compañeros de residencia en Boston me aconsejaron que solicitase una plaza de ‘fellow’ en la clínica del Dr. Stanley Fahn en el Hospital Columbia Presbyterian, que era uno de los expertos mundiales en la enfermedad de Parkinson, distonias, y otros trastornos de movimiento. Así lo hice y tuve suerte de que el Dr. Fahn me permitió pasar solo un día a la semana (los martes) pasando consulta con él durante casi 4 años.
Después estuve año y medio en el Cold Spring Harbor Laboratory en Long Island llevando un proyecto en el laboratorio del Prof. Karel Svoboda. Fue ahí cuando aprendí a hacer microscopia in vivo implantando ventanas craneales para observar la estructura de las sinapsis y la actividad de las neuronas en su hábitat natural. Esas experiencias con Rafa Yuste y Karel Svoboda fueron determinantes para mi futuro enfoque en el desarrollo. Con el primero investigué la dinámica de las espinas dendríticas mientras formaban sinapsis en la corteza. Con el segundo pude observar por primera vez cómo las neuronas esculpen sus axones en la corteza durante el desarrollo, haciendo microscopía en ratones con tan solo 3 a 7 días de edad.
P- ¿Cuál es el enfoque principal de su laboratorio en UCLA en relación con las condiciones neurodesarrollales como el autismo y la discapacidad intelectual?
R- Nuestro principal objetivo es descubrir nuevas dianas para el tratamiento de los síntomas de estas condiciones. Nos hemos concentrado en el síndrome de X frágil (SXF) porque el modelo animal refleja la mayoría de las características del síndrome en humanos. La estrategia que seguimos consiste en identificar un síntoma en particular, algo que se pueda estudiar fácilmente en el modelo de ratón, y luego investigar la función de los circuitos asociados con ese síntoma. Una vez que identificamos diferencias en los elementos del circuito intervenimos para restablecer la función y averiguamos que esa intervención también alivia los fenotipos de conducta del ratón. También estamos investigando otros modelos de autismo en ratón.
P- ¿Cómo describe la importancia de entender los fundamentos neuronales de trastornos como el autismo para el desarrollo de tratamientos efectivos?
R- Existen varias razones para pensar que es importante invertir tiempo (y dinero) en identificar los cambios en la actividad neuronal y el funcionamiento de los circuitos que ocurren en estas enfermedades. Sobre todo, pienso que son importantes aquellos estudios que busquen conectar las diferencias funcionales de los circuitos neuronales con cambios de conducta en diversas tareas. Estas líneas de investigación fácilmente puedan descubrir nuevos tratamientos que restauren la función de los circuitos y podrían ser muy eficaces para tratar síntomas específicos que surgen de la disfunción de esos circuitos.
Hay que tener en cuenta que han pasado 2 o 3 décadas desde el descubrimiento de la base genética de varias condiciones neurodesarrollales (Rett, SXF) y aun así carecemos de tratamientos basados en la terapia genética o en los cambios a nivel molecular. Además, la enorme mayoría de los casos de autismo, discapacidad intelectual, o esquizofrenia, no están basados en un sólo gen, sino en la interacción de docenas o cientos de variantes genéticas con influencias medioambientales. Desgraciadamente, estamos aún lejos de poder utilizar estrategias genéticas para restablecer la función de todos esos genes. También hay que considerar que estas condiciones del neurodesarrollo se diagnostican frecuentemente varios años después de que el cambio en el cerebro haya ocurrido, de forma que incluso si tal terapia multi-genética fuese posible algún día, es bastante probable que los tratamientos no serían tan eficaces en un cerebro que ya ha madurado, porque el desarrollo ya habrá progresado de manera atípica y restaurar la función genética no será capaz de generar patrones de actividad correcta.
P- ¿Cuáles son los principales desafíos que enfrenta en su investigación actualmente y cómo planea abordarlos?
R- Hace poco identificamos la hipoactividad de ciertas neuronas inhibitorias en la corteza cerebral del ratón modelo del SXF. Este tipo de neuronas se encargan de modular la actividad de las neuronas excitatorias, que son las encargadas de transmitir señales a otras partes del cerebro. Utilizando estrategias genéticas y farmacológicas para aumentar la actividad de esas neuronas inhibitorias conseguimos restablecer la función de circuitos en corteza visual y somatosensorial. Y a nivel de la conducta, pudimos mejorar la hipersensibilidad táctil y el aprendizaje de una tarea de discriminación visual, respectivamente, en el ratón SXF.
Actualmente, en mi laboratorio estamos siguiendo esta misma línea de investigación traslacional, con proyectos preclínicos en los que por primera vez estamos buscando nuevos tratamientos para el autismo y la discapacidad intelectual. Pienso que esta nueva perspectiva se debe a que, en la última década, varios estudios de diferentes laboratorios han caracterizado los fundamentos de los cambios de conducta basados en los circuitos in vivo, haciendo registros de actividad en animales que ejecutan una tarea de comportamiento (aprendizaje, discriminación, etc.). Estos estudios han coincidido en demonstrar cambios similares en distintos modelos animales de condiciones neurodesarrollales. Por lo tanto, estrategias terapéuticas que mejoren síntomas en un modelo deberían también ayudar en otros.
P- Abril ha sido el mes del autismo, otro tema que le interesa notablemente.
R- Además de lo anterior, me interesan los déficits cognitivos de sociabilidad y de la teoría de la mente en el autismo. Estamos desarrollando nuevas plataformas de comportamiento para poder investigar el contacto social o el altruismo, mientras grabamos las expresiones faciales del ratón. En un estudio reciente hemos investigado la conducta social táctil y hemos descubierto que en modelos de autismo el ratón demuestra expresiones faciales de aversión a contactos sociales. También estamos investigando el modelo de predicción para la función de la corteza, porque algunos opinan que muchos síntomas en el autismo provienen de déficits en este código de predicción.
P- ¿Qué consejo le daría a los estudiantes interesados en seguir una carrera en neurología y neurociencia?
R- Lo primero que les diría es que obtengan experiencia en las dos cosas para saber cuál es la que más les gusta porque en el futuro la realidad es que se dedicarán mucho más a una de las dos. Por ejemplo, yo sólo dedico un 5-10% de mi tiempo profesional a ver pacientes, y el resto a la investigación. Segundo, que tengan paciencia porque esta aventura lleva su tiempo y uno no se convierte en neurólogo o en un jefe de laboratorio de la noche a la mañana. La carrera es larga, y conseguir el objetivo requiere mucho esfuerzo y sacrificio. La competición es brutal para eventualmente poder obtener una plaza de investigador en un centro universitario o en la industria.
Lo más importante es preguntarse si uno es feliz en ese camino. Hoy en día se habla mucho del equilibrio trabajo-vida. Yo lo tengo muy claro: mi trabajo es también mi vida. Eso no quiere decir que no haya sido un buen padre para mis hijos, o que no me interesen otras cosas. Pero me encanta mi trabajo; no lo cambiaria por otro que me diese más tiempo para el ‘ocio’. Tercero, que busquen a mentores que les apoyen en su formación, y también laboratorios en los que se utilicen las técnicas más punteras y en los que se publiquen trabajos de alto impacto. Y por último les diría que identifiquen sus talentos y sus deficiencias, y que inviertan mucho esfuerzo en mejorar en las cosas que les resultan difíciles. Lo que yo veo en los investigadores jóvenes son deficiencias en todo lo que es computacional, problemas a la hora de escribir becas de financiación, y también en presentar sus datos en conferencias.
P- ¿Cómo ve el futuro de la investigación en neurología y su impacto en la comprensión y tratamiento de trastornos neurológicos y neurodesarrollales?
R- Es un futuro brillante y prometedor porque ahora poseemos técnicas con las que hace solo podíamos soñar hace pocos años. Además, nuevos descubrimientos de las bases genéticas de estas enfermedades así bien como en los cambios funcionales a nivel de los circuitos neuronales nos permitirán intervenir para mejorar su función y aliviar los síntomas más perjudiciales.
P- De todas las investigaciones que ha desarrollado, ¿de cuál se siente más satisfecho y orgulloso? ¿Por qué?
R- No sé si sabría elegir un proyecto en concreto. Pero sí puedo decir que a lo largo de los años creo que he madurado como científico y que las preguntas que me planteo ahora en el laboratorio son más profundas que las que abordaba hace 10 o 20 años. Además, me siento más libre de explorar temas que tal vez son demasiado especulativos, mientras que antes me sentía obligado de llevar proyectos menos arriesgados.
